Los primeros intentos estadounidenses por controlar territorio centroamericano ocurrieron cuando el político y empresario Henry Kinney y 18 capitalistas recibieron concesión de 22.5 millones de acres otorgada por el rey misquito, lo que motivó protestas diplomáticas por parte de los gobiernos nicaragüense y costarricense en 1855. Fueron William Walker y Bryan Cole, invitados por el gobierno liberal de Nicaragua para organizar una expedición armada que interviniera en la guerra civil en ese país ístmico, quienes les facilitaron reclutar mercenarios para tal propósito. Arribaron 58 filibusteros a mediados de 1855 y, al lograr consolidarse Walker, llegaron más refuerzos a sus filas, pese a los esfuerzos de los conservadores nicaragüenses por enfrentarlo militarmente y la deserción de algunos liberales al gobierno espurio presidido por Walker, autoproclamado presidente de Nicaragua.
El presidente costarricense Juan Rafael Mora, el salvadoreño Francisco Dueñas, el guatemalteco Rafael Carrera y el hondureño Santos Guardiola despacharon tropas a Nicaragua -en una demostración de unidad temporal-, percibiendo correctamente que el destino de Centroamérica se encontraba en inminente peligro de perder su libertad ante la posibilidad de ser anexada a los estados esclavistas sureños de Estados Unidos, que pretendían incorporar Cuba, colonia española en las Antillas, en el marco del expansionismo territorial del Destino Manifiesto, enunciado que postulaba “la incapacidad de los pueblos hispanoamericanos para gobernarse a sí mismos; la autovaloración de creerse los Estados Unidos un pueblo escogido y “superior” que podía y debía dominar a los países situados al sur del Río Bravo; la atribución de la incapacidad referida al mestizaje entre blanco e indígena; la necesidad, en consecuencia, de eliminar esa base mestiza y sustituirla por la esclavitud negra e indígena, únicas fuerzas capaces de hacer marchar el progreso de la sociedad bajo la dirección de la raza blanca”. (Jorge Eduardo Arellano. Historia básica de Nicaragua. Vol. 2, p. 121).
El 10 de marzo de 1856, Mora emitió proclama: “Nuestra causa es santa: el triunfo seguro. Dios nos dará la victoria, y con ella la paz, la concordia, la libertad y la unión de la gran familia Centro-Americana”. (citado por Ralph Lee Woodward. Rafael Carrera y la creación de la República de Guatemala, 1821-1871, p. 405). La participación del contingente hondureño en Nicaragua, dirigida por Florencio Xatruch, ha sido estudiada en Santos Guardiola: política y guerra filibustera (2.006), por Porfirio Pérez. Walker, médico, abogado y periodista, escribió su versión de la invasión en The War in Nicaragua (1860). Previamente, intentó conquistar Baja California y Sonora en México, fracasando en el intento. Una combinación de factores hicieron posible el triunfo de los ejércitos centroamericanos para 1857: el respaldo diplomático británico, las deserciones en las tropas filibusteras, la epidemia del cólera que cobró vidas en ambos bandos. El último intento de Walker por reiniciar su proyecto anexionista culminó con su captura en Roatán por nave inglesa, su entrega a las autoridades hondureñas, el juicio a que fue sometido -concediéndole el derecho a la defensa-, la sentencia y su fusilamiento en Trujillo en septiembre de 1860. La llamada “Guerra Nacional”, en defensa de la soberanía regional, así como la unidad temporal, una vez alcanzada, pronto dio paso a las rivalidades políticas y guerras interestatales entre liberales y conservadores, reanudando los enfrentamientos bélicos fratricidas a lo largo de los siglos XIX y XX, siendo el más reciente el ocurrido en 1969 entre Honduras y El Salvador, la llamada “guerra inútil”, en que ambos bandos perdieron el espíritu unionista compartido hasta entonces.